• 分類：人才隊(duì)伍
• 作者：南發(fā)俊課題組、陳奕課題組
• 來(lái)源：上海藥物研究所
• 發(fā)布時(shí)間：2025-05-23 10:36
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【概要描述】你可以繼續(xù)問(wèn)我： 請(qǐng)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)的結(jié)果以及下一步的計(jì)劃。 GCJ490-A的半數(shù)抑制濃度是多少 請(qǐng)描述GCJ490-A的臨床試驗(yàn)進(jìn)展。 2025年5月16日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式頒發(fā)臨床試驗(yàn)通知書，批準(zhǔn)由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、煙臺(tái)新藥創(chuàng)制山東省實(shí)驗(yàn)室與煙臺(tái)藥物研究所聯(lián)合申報(bào)的化藥1類新藥GCJ490-A片開展I期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)旨在評(píng)估GCJ490-A片治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤或晚期實(shí)體瘤的療效與安全性。 GCJ490-A的研發(fā)凝聚了南發(fā)俊課題組、陳奕課題組、丁健課題組、李佳課題組及李亞平課題組的智慧與努力。針對(duì)傳統(tǒng)HDAC抑制劑作為抗腫瘤藥物時(shí)存在的脫靶毒性和對(duì)實(shí)體瘤療效不佳的難題，南發(fā)俊課題組以海洋天然產(chǎn)物L(fēng)argazole為先導(dǎo)，通過(guò)系統(tǒng)的構(gòu)效關(guān)系研究與組織分布導(dǎo)向策略，成功開發(fā)出具備實(shí)體組織特異性分布特性的候選藥物GCJ490-A。李佳課題組則專注于藥物的體外藥效學(xué)評(píng)價(jià)，陳奕課題組與丁健課題組共同完成了體內(nèi)外藥效學(xué)評(píng)價(jià)及適應(yīng)癥的深入探索；而李亞平課題組則通過(guò)先進(jìn)的遞藥技術(shù)，有效解決了GCJ490-A在溶出度和生物利用度方面的挑戰(zhàn)。 臨床前研究數(shù)據(jù)充分展示了GCJ490-A的潛力。作為一種強(qiáng)效的HDAC抑制劑，它主要靶向HDAC1/2/3/6/8/10/11，半數(shù)抑制濃度（IC50）在2.0-100.0 nM范圍內(nèi)，且對(duì)IIa類HDAC無(wú)抑制作用。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，GCJ490-A能夠顯著抑制多種惡性腫瘤細(xì)胞（包括人淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等）的體外增殖，IC50值低至納摩爾級(jí)別。藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)，GCJ490-A在腸、肺等實(shí)體組織中具有顯著的富集特性，為其組織靶向性提供了有力證據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物不僅能有效抑制人淋巴瘤、結(jié)直腸癌裸小鼠異種移植瘤及人乳腺癌PDX移植瘤的生長(zhǎng)，還在化合物誘導(dǎo)的小鼠自發(fā)性結(jié)腸癌模型中展現(xiàn)出顯著的腫瘤生成抑制作用，且整體耐受性良好。此外，GCJ490-A與表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶（EGFR）抑制劑吉非替尼（Gefitinib）聯(lián)用，對(duì)人肺癌（包括吉非替尼原發(fā)耐藥和獲得性耐藥）裸小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)具有協(xié)同抑制作用。 GCJ490-A臨床試驗(yàn)的獲批，為復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者帶來(lái)了新的治療希望。其獨(dú)特的組織分布特性和表觀遺傳作用機(jī)制，也為晚期實(shí)體瘤的聯(lián)合用藥提供了新的治療策略與思路。 在GCJ490-A的研發(fā)過(guò)程中，上海藥物所藥物代謝研究中心的陳笑艷研究員、科研與新藥推進(jìn)處以及浙江大學(xué)安評(píng)中心均給予了大力支持。此外，該項(xiàng)目還得到了煙臺(tái)新藥創(chuàng)制山東省實(shí)驗(yàn)室專項(xiàng)項(xiàng)目和中科環(huán)渤海（煙臺(tái)）藥物高等研究院自主部署項(xiàng)目的資助。