廣州健康院等揭示腸癌DNA甲基化調(diào)控的新機(jī)制

近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院鄭輝團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞死亡與疾病》（Cell Death and Disease）上，發(fā)表了題為Nuclear localization of TET2 requires β-catenin activation and?correlates with favourable prognosis in colorectal cancer的研究成果，揭示了β-catenin的激活促進(jìn)TET2核轉(zhuǎn)位并與腸癌的良好預(yù)后密切相關(guān)。 DNA去甲基化酶TET2在調(diào)控DNA甲基化狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。血液腫瘤中，TET2具有高頻的基因突變，導(dǎo)致其活性丟失，但在腸癌等實(shí)體腫瘤中，TET2的失活形式和機(jī)制尚不清楚。 該研究揭示了TET2在腸癌中的活性異常，主要表現(xiàn)為核定位丟失和DNA去甲基化活性下降，在組織切片染色分析中發(fā)現(xiàn)TET2核定位與病人良好預(yù)后密切相關(guān)。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)，WNT通路關(guān)鍵蛋白β-catenin是TET2的關(guān)鍵結(jié)合蛋白，β-catenin激活促進(jìn)TET2入核并發(fā)揮DNA去甲基化作用。由于多項(xiàng)研究表明維生素C具有促進(jìn)TET2活性的作用，該研究通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將β-catenin激活劑和維生素C聯(lián)用可在較低的維生素C濃度下實(shí)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)的顯著抑制，而這一現(xiàn)象在TET2敲除后消失。 該研究揭示了在實(shí)體瘤中TET2的失活形式主要表現(xiàn)為核定位丟失，與血液腫瘤的高頻突變具有顯著差異。這一成果豐富了TET2的活性調(diào)控機(jī)制，并為腸癌治療提供了新靶點(diǎn)。此外，本研究展示的以β-catenin激活劑和維生素C聯(lián)用的抗腫瘤用藥方案具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。 該研究由廣州健康院和中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院合作完成。研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金等的支持。 論文鏈接 β-catenin介導(dǎo)TET2核轉(zhuǎn)位抑制腸癌進(jìn)展機(jī)制示意圖

營(yíng)養(yǎng)與健康所揭示骨髓微環(huán)境中ID1調(diào)控急性髓系白血病起始與進(jìn)展新機(jī)制

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組在Blood上，在線發(fā)表了題為The cell non-autonomous function of ID1 promotes AML progression via ANGPTL7 from the microenvironment的研究成果。該研究揭示了骨髓微環(huán)境中轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子ID1對(duì)急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）起始與進(jìn)展的關(guān)鍵作用，為急性髓系白血病（AML）治療提供了新的思路和策略。 ? AML是起源于造血干/祖細(xì)胞的惡性疾病。它的特征是髓系前體細(xì)胞惡性克隆性增殖和分化為成熟血細(xì)胞的能力受阻。AML是常見(jiàn)的成人白血病，高度的異質(zhì)性影響疾病預(yù)后與轉(zhuǎn)歸。目前，AML的診療隨著藥物和方法的更新已取得較大進(jìn)步，但亟需提高對(duì)AML發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并開(kāi)發(fā)新的治療方法。 ? AML的發(fā)生發(fā)展往往伴隨基因的異常表達(dá)。前期研究顯示，ID1是致病融合蛋白AML1-ETO的直接靶基因，在白血病細(xì)胞中顯著高表達(dá)。白血病細(xì)胞中ID1與AKT1發(fā)生直接相互作用促進(jìn)AKT1的磷酸化，進(jìn)而加速AML1-ETO驅(qū)動(dòng)白血病的起始與進(jìn)展。ID1在模擬兒童白血病的MLL-AF9驅(qū)動(dòng)的白血病胎肝移植小鼠模型與模擬成人白血病的MLL-AF9驅(qū)動(dòng)的白血病骨髓移植小鼠模型中具有相反功能。ID1促進(jìn)兒童MLL-AF9驅(qū)動(dòng)白血病干細(xì)胞的自我更新，抑制成人MLL-AF9驅(qū)動(dòng)白血病的發(fā)生。 ? 研究發(fā)現(xiàn)，ID1在AML患者來(lái)源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中高表達(dá)。這種高表達(dá)在AML1-ETO和MLL-AF9融合蛋白相關(guān)的白血病中更為顯著。為了探討AML骨髓微環(huán)境中ID1表達(dá)升高的原因，研究分析ChIP-seq發(fā)現(xiàn)，致病融合蛋白AML1-ETO和MLL-AF9直接結(jié)合于BMP6的啟動(dòng)子區(qū)域。科研人員在AML細(xì)胞中敲低BMP6，隨后將這些細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)。結(jié)果顯示，AML細(xì)胞中BMP6的低表達(dá)顯著降低了與之共培養(yǎng)的基質(zhì)細(xì)胞中ID1的表達(dá)，表明AML細(xì)胞通過(guò)分泌BMP6促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞中ID1的表達(dá)。研究通過(guò)小鼠移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在Id1缺失受體中，AML1-ETO9a和MLL-AF9誘導(dǎo)的AML起始與進(jìn)展顯著延緩，白血病干細(xì)胞的自我更新能力出現(xiàn)顯著抑制。研究通過(guò)體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，骨髓基質(zhì)細(xì)胞中ID1缺失可顯著抑制與之共培養(yǎng)的AML細(xì)胞的增殖并引起周期阻滯。 ? 機(jī)制上，研究利用定量蛋白組學(xué)分析了AML受體小鼠的骨髓液發(fā)現(xiàn)，骨髓微環(huán)境中Id1調(diào)控分泌型糖蛋白Angptl7表達(dá)加速了白血病的發(fā)生發(fā)展。研究表明，ANGPTL7可促進(jìn)白血病干細(xì)胞的自我更新。科研人員向體外共培養(yǎng)系統(tǒng)中添加ANGPTL7重組蛋白發(fā)現(xiàn)，ID1缺失引起的AML細(xì)胞增殖抑制和周期阻滯現(xiàn)象得到明顯逆轉(zhuǎn)；通過(guò)向AML受體骨髓腔輸注Angptl7重組蛋白發(fā)現(xiàn)，Id1缺失引起的AML受體白血病干細(xì)胞減少和生存期延緩現(xiàn)象得到明顯逆轉(zhuǎn)。 ? 為了進(jìn)一步探究ID1如何調(diào)控ANGPTL7的表達(dá)，研究通過(guò)質(zhì)譜分析與免疫共沉淀等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ID1羧基端與RNF4氨基端的SIM結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接相互作用。RNF4是SP1的E3泛素連接酶，ID1與RNF4相互作用顯著抑制RNF4對(duì)SP1的泛素化修飾，從而維持了SP1蛋白水平。SP1是ANGPTL7的轉(zhuǎn)錄因子，因此AML骨髓微環(huán)境中ID1通過(guò)抑制RNF4-SP1相互作用促進(jìn)了ANGPTL7的表達(dá)，從而影響AML的發(fā)生發(fā)展。 ? 該研究揭示了骨髓微環(huán)境中ID1通過(guò)促進(jìn)ANGPTL7的表達(dá)調(diào)控白血病的發(fā)生發(fā)展，揭示了AML細(xì)胞通過(guò)分泌BMP6促進(jìn)骨髓微環(huán)境中ID1的表達(dá)。這條骨髓微環(huán)境和AML細(xì)胞相互影響的環(huán)路或?qū)εR床AML治療具有指導(dǎo)意義。 ? 研究工作獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃和營(yíng)養(yǎng)與健康所公共技術(shù)平臺(tái)等的支持。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的科研人員參與研究。 ? 論文鏈接 ? ? 骨髓微環(huán)境中ID1調(diào)控AML的分子機(jī)制示意圖 ?

植物所等揭示薰衣草近緣物種分化及精油品質(zhì)差異的分子機(jī)制

享有“香草皇后”美譽(yù)的薰衣草，為唇形科薰衣草屬多年生亞灌木，花朵芬芳，從中提煉的精油富含多種單萜、倍半萜等揮發(fā)性活性成分，具備殺菌、抗炎、抗氧化等功效，具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。多倍化和轉(zhuǎn)座子插入與植物基因組變異和次生代謝產(chǎn)物多樣密切相關(guān)，但其對(duì)于唇形科植物化學(xué)多樣性的具體貢獻(xiàn)，缺乏深入研究。? ? 中國(guó)科學(xué)院植物研究所石雷研究組通過(guò)繪制雜薰衣草（Lavandula?×?intermedia）染色體級(jí)別精細(xì)基因組圖譜，綜合解讀了雜薰衣草的兩套亞基因組（LX-LA和LX-LL）特征，從全基因組層面證明了它是狹葉薰衣草（L. angustifolia）和寬葉薰衣草（L. latifolia）的雜交種。研究分析雜薰衣草兩套亞基因組及親本基因組發(fā)現(xiàn)，全基因組復(fù)制和轉(zhuǎn)座子插入促使狹葉薰衣草和寬葉薰衣草從共同祖先分化，且對(duì)萜類合成基因的結(jié)構(gòu)和表達(dá)產(chǎn)生了顯著影響，是薰衣草屬揮發(fā)性萜類多樣化的主要驅(qū)動(dòng)力。? ? 高乙酸芳樟酯和乙酸薰衣草酯、低樟腦含量的薰衣草精油品質(zhì)上乘。近年來(lái)，雜薰衣草育種以提高精油品質(zhì)為目標(biāo)，因此解析薰衣草萜類差異形成機(jī)理至關(guān)重要。科研人員運(yùn)用比較基因組、等位基因特異表達(dá)、共線性推演、進(jìn)化分析及假基因序列恢復(fù)等分析手段，挖掘了催化乙酸芳樟酯和乙酸薰衣草酯合成的AAT基因和催化樟腦合成的BDH基因，重構(gòu)了雜薰衣草兩套亞基因組及親本基因組中的AAT和BDH的演化歷史，并利用原核基因表達(dá)進(jìn)行了功能驗(yàn)證。結(jié)果表明，寬葉薰衣草和LX-LL亞基因組中能催化乙酸芳樟酯和乙酸薰衣草酯生成的AAT基因由于轉(zhuǎn)座子插入及移碼發(fā)生了假基因化或丟失，導(dǎo)致寬葉薰衣草中不能合成這兩種單萜；串聯(lián)復(fù)制和DNA型轉(zhuǎn)座子插入保留的多個(gè)BDH拷貝導(dǎo)致寬葉薰衣草中更高的樟腦積累。本研究闡明了薰衣草乙酸芳樟酯、乙酸薰衣草酯和樟腦合成及近緣種精油品質(zhì)差異的分子機(jī)制，為雜薰衣草品種優(yōu)化、篩選以及分子育種奠定了基礎(chǔ)。? ? 近日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《植物生物技術(shù)雜志》（Plant Biotechnology Journal）上。研究工作得到中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（A類）“美麗中國(guó)”項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院特別研究助理項(xiàng)目和中國(guó)博士后科學(xué)基金的支持。? ? 論文鏈接 ? 多倍化和轉(zhuǎn)座子插入與薰衣草近緣物種分化和單萜成分多樣密切相關(guān)?

研究揭示蛋白質(zhì)氧化折疊在干細(xì)胞衰老中的作用

長(zhǎng)期以來(lái)，人們普遍認(rèn)為線粒體是細(xì)胞活性氧的主要來(lái)源。然而，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)二硫鍵形成過(guò)程會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物H2O2。據(jù)估算，它約占蛋白質(zhì)合成過(guò)程中產(chǎn)生總活性氧的25%。可見(jiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來(lái)源的活性氧不容忽視。 ? 8月3日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王磊/王志珍課題組和動(dòng)物研究所劉光慧課題組合作，在《歐洲分子生物學(xué)學(xué)會(huì)報(bào)告》（EMBO Reports）上，以封面文章形式，發(fā)表了題為Reducing oxidative protein folding alleviates senescence by minimizing ER-to-nucleus H2O2?release的研究論文。該研究首次建立了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)氧化折疊同干細(xì)胞衰老之間的聯(lián)系，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)氧化折疊產(chǎn)生的副產(chǎn)物H2O2能夠釋放到細(xì)胞核中發(fā)揮作用，調(diào)控衰老相關(guān)基因SERPINE1的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞衰老。 ? 研究發(fā)現(xiàn)，作為參與蛋白質(zhì)氧化折疊的關(guān)鍵分子蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶PDI，在多種人體細(xì)胞衰老模型和老年小鼠組織中均表達(dá)上調(diào)，敲除PDI能夠降低蛋白質(zhì)氧化折疊速率，延緩干細(xì)胞的衰老。研究利用對(duì)H2O2超敏感的遺傳編碼熒光探針實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)細(xì)胞核中H2O2水平的變化，發(fā)現(xiàn)PDI缺失能夠顯著抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)H2O2向細(xì)胞核釋放。多組學(xué)分析顯示，PDI缺失后能夠引起受到H2O2調(diào)控的衰老相關(guān)分子SERPINE1的明顯下調(diào)。反之，激活SERPINE1的內(nèi)源表達(dá)則可以加速細(xì)胞衰老。研究在多種人體細(xì)胞模型中敲低PDI，發(fā)現(xiàn)均能夠延緩細(xì)胞衰老，表明靶向蛋白質(zhì)氧化折疊通路可作為延緩衰老的新策略。 ? 既往研究發(fā)現(xiàn)，降低基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯速率均可以延緩衰老。該研究則從蛋白質(zhì)折疊層面為探索衰老提供了新的思路和分子靶標(biāo)，提示若要實(shí)現(xiàn)機(jī)體的可持續(xù)發(fā)展（年輕化），細(xì)胞要推動(dòng)"節(jié)能減排"（降低蛋白質(zhì)氧化折疊速率）。 ? 研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院穩(wěn)定支持基礎(chǔ)研究領(lǐng)域青年團(tuán)隊(duì)計(jì)劃和中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)的支持。 ? 論文鏈接 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)氧化折疊產(chǎn)生的副產(chǎn)物H2O2會(huì)釋放到細(xì)胞核中，上調(diào)衰老相關(guān)分子SERPINE1的表達(dá)，加速細(xì)胞衰老。 封面故事：降低蛋白質(zhì)氧化折疊速率延緩細(xì)胞衰老。細(xì)胞的衰老如同一座城市的發(fā)展。在工業(yè)化過(guò)程中，工廠（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）中的工人（PDI和Ero1酶）不僅生產(chǎn)城市建設(shè)所需的鋼鐵和混凝土（含二硫鍵蛋白質(zhì)），而且會(huì)產(chǎn)生污染物（H2O2）。插圖的頂部展示了健康、綠色、可持續(xù)發(fā)展的景觀，其中有一個(gè)小型"家庭工廠"，意味著較慢但更安全的蛋白質(zhì)氧化折疊可以延緩細(xì)胞衰老。