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樂穎影研究組揭示非酒精性脂肪肝中脂質合成增加的新機制

樂穎影研究組揭示非酒精性脂肪肝中脂質合成增加的新機制

10月18日，國際學術期刊Advanced Science在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所樂穎影團隊題為“Glycerol Kinase Drives Hepatic de novo Lipogenesis and Triglyceride Synthesis in Nonalcoholic Fatty Liver by Activating SREBP-1c Transcription, Upregulating DGAT1/2 Expression, and Promoting Glycerol Metabolism”的研究論文。該研究揭示了肝臟甘油激酶在脂代謝穩態維持中的作用及其在非酒精性脂肪肝發生過程中促進肝細胞脂合成的分子機制，為非酒精性脂肪肝的防治提供了新靶標。 非酒精性脂肪肝（NAFL）是2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂疾病的風險因子，并可發展為非酒精性脂肪肝炎、肝硬化或肝細胞癌。探索NAFL的發病機制有助于尋找防治NAFL的新靶標。 肝臟脂肪酸從頭合成和甘油三酯（TG）合成增加是NAFL患者肝臟脂質累積的重要原因。調控脂合成的轉錄因子固醇調節元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）的表達升高是NAFL患者肝臟脂合成增加的重要因素，但其升高機制尚不完全清楚。甘油激酶（GK）通過催化甘油生成3-磷酸甘油參與TG合成，但GK是否參與NAFL的發生未見報道。 在高脂飲食（HFD）誘導的NAFL模型小鼠中，研究人員發現肝臟Gk的表達升高并且與肝臟TG含量、血清TG水平呈正相關。當NAFL小鼠敲減肝臟Gk后，肝臟Srebp-1c及其下游的脂肪酸合成和TG合成相關酶、以及TG合成相關酶Dgat1/2的表達都顯著降低，肝臟脂質累積顯著減輕，血清TG水平顯著降低。此外，在HFD或高脂和高蔗糖飲食誘導的NAFL模型小鼠以及遺傳性NAFL模型小鼠（ob/ob、db/db小鼠）中，發現肝臟Gk和Srebp-1c的表達顯著增加，并且兩者的升高呈正相關。這些結果提示GK升高可能通過SREBP-1c介導促進肝臟脂合成。進一步通過在小鼠肝臟以及離體培養的肝細胞過表達Gk、或在過表達Gk的同時敲減Srebp-1c或抑制脂肪酸合成相關酶，證實肝細胞GK表達升高通過上調SREBP-1c表達而促進脂合成相關酶表達，導致脂肪酸從頭合成和TG合成增加。 研究人員探討了HFD導致肝臟GK表達升高的機制。發現在HFD誘導NAFL的過程中，血液膽固醇和游離脂肪酸的升高早于肝臟GK表達的升高。膽固醇和脂肪酸能促進肝細胞表達GK；脂肪酸通過上調ERG1表達而促進GK表達。這些結果提示膽固醇和脂肪酸是HFD引起肝臟GK表達升高的重要因素。 研究人員進一步探討了小鼠GK調控Srebp-1c表達的分子機制。發現GK通過直接與Srebp-1c基因的啟動子區域結合促進Srebp-1c基因轉錄，并且還通過與SREBP-1c蛋白結合，促進SREBP-1c對自身基因轉錄的正反饋調控。此外，還發現人的GK也通過以上途徑調控SREBP-1c基因表達。GK與SREBP-1c的結合部位不局限于GK的某一區域，GK對SREBP-1c基因的轉錄調控不依賴其酶活性。 最后，研究人員探討了肝臟GK在生理性脂穩態維持中的作用。發現在生理狀態下，GK通過調控甘油代謝在TG合成及脂穩態維持中發揮重要作用，其作用不依賴于對Srebp-1c基因表達的調控。 綜上，該研究發現在生理情況下，肝臟GK通過調控甘油代謝參與TG合成，在脂穩態維持中發揮重要作用。在高脂飲食時，血液中膽固醇和游離脂肪酸水平的升高促進肝細胞表達GK，GK升高不僅通過促進甘油代謝增加TG合成，還通過促進SREBP-1c基因轉錄，進而促進脂合成相關酶表達，使脂肪酸和TG合成增加，導致肝臟脂質積累和血液TG升高。該研究不僅揭示了GK調控肝臟脂質代謝的新機制及其在飲食導致的NAFL發生中的作用，而且為NAFL的防治提供了新靶標。 中國科學院上海營養與健康研究所博士生歐陽舒毓為該論文第一作者，樂穎影研究員為該論文通訊作者。該研究得到了中國科學院上海營養與健康研究所李于研究員、應浩研究員等的大力支持，以及所級公共技術中心分析測試技術平臺、高分辨質譜技術系統、實驗動物技術平臺的支持。該研究獲得國家自然科學基金項目資助。 原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39418169/ 圖：高脂飲食誘導脂肪肝的過程中GK促進肝細胞脂質累積的模式圖
日期: 2024-10-24
優選陽離子脂質體激活STING通路增強阿霉素誘導的抗腫瘤免疫應答

優選陽離子脂質體激活STING通路增強阿霉素誘導的抗腫瘤免疫應答

2024年10月8日，中國科學院上海藥物研究所李亞平團隊與上海交通大學王當歌團隊聯合在Advanced Functional Materials在線發表了題為Mobilizing STING pathway via a cationic liposome to enhance doxorubicin-induced antitumor immunity的研究論文。研究團隊優選出一種陽離子脂質體，共遞送STING激動劑cGAMP和阿霉素（DOX），通過激活STING通路增強DOX誘導的抗腫瘤免疫應答，改善癌癥免疫治療效果。 抗腫瘤蒽環類藥物DOX通過激活癌細胞內源性I型干擾素（IFN-I）信號通路增強抗腫瘤免疫應答。然而，長期用藥會導致IFN-I反應減弱，補充或增強IFN-I的分泌則可能恢復DOX的作用效果。STING通路激動劑cGAMP能夠誘導IFN-I的釋放，有望與DOX協同激活免疫應答，但是，藥物在體內轉運至腫瘤部位需要克服多重生理屏障，且cGAMP帶有負電荷，難以跨越細胞膜進入胞內，因此cGAMP和DOX的協同高效遞送仍面臨挑戰。 基于以上背景，研究團隊構建了一系列含不同DOTAP比例的陽離子脂質體，在體外和體內水平從理化性質、細胞毒性、溶酶體逃逸能力和體內分布行為等方面進行了系統性評價，優選出兼具高腫瘤遞送效率和強溶酶體逃逸能力的陽離子脂質體。實驗結果表明，優選的載DOX和cGAMP脂質體（DGL）可以高效分布于腫瘤部位，誘導腫瘤免疫原性細胞死亡效應和STING通路激活，從而改善內源性IFN-I的產生，促進樹突狀細胞成熟并激活抗腫瘤T細胞免疫應答。此外，腫瘤微環境中調節性T細胞比例下降，IFN-γ+CD8+?T細胞比例提高，有利于解除腫瘤微環境的免疫抑制，有效抑制了B16-F10黑色素瘤的生長。本研究發現了一種通過激活STING通路恢復IFN-I水平來增強DOX誘導免疫應答的新策略，并提供了實現蒽環類化療藥-STING激動劑高效協同遞送的新載體。 陽離子脂質體DGL的構建及其抗腫瘤作用機制 上海藥物所李亞平研究員、上海交通大學王當歌研究員為本文共同通訊作者。上海藥物所博士研究生劉曉琛、趙質文為論文共同第一作者。該研究得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金和上海市科委等項目的資助。中國科學院上海高等研究院國家蛋白質科學研究(上海)設施對實驗予以支持。 全文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202416406
日期: 2024-10-19
高危前列腺癌代謝干預機制及診斷標志物

高危前列腺癌代謝干預機制及診斷標志物

2024年9月6日，中國科學院上海藥物研究所譚敏佳課題組、中科中山藥物創新研究院徐駿宇課題組，聯合中國科學院營養與健康研究所秦駿課題組、上海交通大學附屬仁濟醫院薛蔚/董柏君團隊、上海交通大學生命科學技術學院李婧課題組于Nature子刊Nature Cancer發表題為 “Integrative proteogenomic profiling of high-risk prostate cancer samples from Chinese patients indicates metabolic vulnerabilities and diagnostic biomarkers” 的研究論文，綜合基因組、轉錄組、蛋白質組和磷酸蛋白質組數據，揭示了基因組和轉錄組分析未完全闡明的前列腺癌分子機制和疾病亞型，加深了人們對前列腺癌臨床特征的生物學理解。 前列腺癌（PCa）呈現出東西方人群基因組層面的差異性，這反映在癌癥基因組和疾病進展的不同變化中。在本項工作中，研究人員針對125例癌和癌旁配對的臨床原位高危前列腺癌樣本進行了蛋白基因組學的全景解析，以增強對于高危前列腺癌預后，診斷和治療的理解。為了實現這一目標，研究人員將研究重點放在揭示不同預后特征的分子亞型，揭示關鍵的致癌磷酸化事件，以及探索精準診斷和預后的生物標志物上。基于蛋白質組學的分子分型，研究人員發現預后最差的S-III亞型中代謝信號和癌癥通路則更加顯著地被激活。進一步的機制解析發現，支鏈氨基酸代謝途徑關鍵酶BCAT2的高表達提高了癌組織對于支鏈氨基酸的利用，促進了前列腺癌的增殖。基于磷酸化組學的全景分析，研究人員確定了FOXA1-S331磷酸化修飾能促進下游AR信號通路的活化過程，而抑制FOXA1-S331磷酸化修飾水平則能夠減緩前列腺癌的進展過程。此外，基于蛋白質組學和臨床數據的整合分析，研究人員發現GOLM1可以作為一種潛在生物標志物，用于診斷PSA（前列腺癌特異性抗原）“灰區”的前列腺癌患者。研究表明，在PSA灰區，血清GOLM1具有更高的特異性和靈敏度。 中國人群前列腺癌整合的蛋白質組學分子圖譜全景 上海交通大學附屬仁濟醫院董柏君主任醫師，中科中山藥物創新研究院徐駿宇研究員，上海藥物所博士研究生黃玉琦，營養與健康所博士研究生郭佳成，上海交通大學生命科學技術學院博士研究生董群以及上海交通大學附屬仁濟醫院王艷青主治醫師為本文共同第一作者。 營養與健康所秦駿研究員、上海藥物所譚敏佳研究員、中科中山藥物創新研究院徐駿宇研究員、上海交通大學附屬仁濟醫院薛蔚主任、上海交通大學生命科學技術學院李婧教授為本文通訊作者。陸軍軍醫大學附屬大坪醫院劉秋禮和上海交通大學醫學院張健教授為本研究提供了大力支持和幫助。該研究工作得到了國家自然科學基金委等項目的資助。 原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00820-2
日期: 2024-10-09
膽固醇在外泌體遞釋RNA藥物中的關鍵作用

膽固醇在外泌體遞釋RNA藥物中的關鍵作用

2024年9月19日，中國科學院上海藥物研究所甘勇研究員、俞淼榮副研究員與浙江大學胡國慶教授團隊合作在Nature Nanotechnology上在線發表了題為“Direct Cytosolic Delivery of siRNA via Cell Membrane Fusion Using Cholesterol-Enriched Exosomes“的研究論文。該研究結合理論建模和實驗研究深入揭示了膽固醇在調控外泌體遞釋RNA藥物中的關鍵作用及其背后的機制，并開發出高效的工程化外泌體RNA遞釋系統，為基因治療提供了一種安全高效的創新遞釋策略。 圖1. 富含膽固醇的外泌體遞釋RNA藥物示意圖 近年來，RNA干擾（RNAi）技術在基因表達調控領域潛力巨大，逐漸成為治療遺傳性疾病和癌癥等重大疾病的前沿技術。然而，RNA的遞釋效率及其安全性一直是其臨床應用中的關鍵難題。雖然已有如N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）和脂質納米顆粒（LNP）等RNA遞釋系統在臨床使用，但它們在細胞內溶酶體的逃逸效率仍然較低（僅為1-4%），限制了其療效。 外泌體作為天然的納米級細胞外囊泡，因其出色的生物相容性、穩定性、長效的體內循環時間以及精準的組織靶向能力，逐漸成為優化RNA遞釋的研究熱點。然而，天然外泌體進入細胞主要依賴內吞作用，導致RNA分子易在溶酶體中被迅速降解，從而限制了其遞釋效率。 為克服這一難題，研究團隊創新性地采用外泌體工程化可控修飾策略，定量化調控了不同種類外泌體中膽固醇的含量（如牛奶外泌體、生姜外泌體、腫瘤細胞來源的外泌體等），并利用透射電子顯微鏡等技術對其進行了全面表征。研究結果表明，外泌體膜中膽固醇含量的增加顯著增強了其與靶細胞膜的相互作用，促使外泌體通過膜融合而非內吞途徑進入細胞，大幅降低了溶酶體降解的限制。分子模擬研究同時揭示，富含膽固醇的外泌體具有更強的膜變形能力，能擴大其與細胞膜的接觸面積，從而通過膜融合機制將小干擾RNA（siRNA）直接高效遞送至細胞質內。 在體外實驗中，富含30%膽固醇的牛奶外泌體（30% Chol/MEs）成功遞送了PLK1 siRNA，顯著下調了PLK1 mRNA和蛋白表達水平，誘導了腫瘤細胞凋亡，其效果明顯優于傳統的轉染試劑Lipo 2000和RNAiMAX。體內實驗進一步證實，30% Chol/MEs/siPLK1通過口服或靜脈注射方式，在小鼠結直腸腫瘤模型中均能有效抑制腫瘤生長，展示了其作為基因治療載體的良好潛力。 圖2. 富含膽固醇的外泌體通過膜融合高效遞釋RNA及微觀機制 甘勇研究團隊近年來在藥物載體高效遞釋的物理藥劑學研究領域取得了顯著進展，相關論文已發表在Nature Communications(2018, 2022, 2024),?PNAS?(2019, 2024) ,?Science Advances?(2020)等國際主流期刊，揭示了形狀、剛度和表面性質等物理屬性影響載體輸運效率和靶位釋放的規律及微觀機制，為理性化設計高效遞釋的藥物載體提供了新思路。 上海藥物所-南昌大學聯合培養碩士研究生卓巖和浙江大學博士研究生駱珍為本文共同第一作者，上海藥物所甘勇研究員、俞淼榮副研究員和浙江大學胡國慶教授為本文共同通訊作者。該研究獲得了中國科學院上海高等研究院國家蛋白質科學研究(上海)設施的技術支持，以及國家杰出青年科學基金、國家重點研發計劃項目、上海市重點項目、國家生物藥技術創新中心“揭榜掛帥”技術攻關項目等資助。 原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-024-01785-0
日期: 2024-09-21
衛濤濤研究組與合作者共同揭示 核糖體蛋白RPL22驅動人干細胞衰老的分子機制

衛濤濤研究組與合作者共同揭示 核糖體蛋白RPL22驅動人干細胞衰老的分子機制

　核糖體作為負責細胞內蛋白質合成的分子機器，在細胞的生命活動中發揮著關鍵作用。核糖體由核糖體RNA（rRNA）和核糖體蛋白兩部分組成，此前對核糖體蛋白的功能研究主要集中于其參與個體發育及疾病發生等領域，其與衰老之間的相關性還有待深入揭示。 　　2024年9月11日，中國科學院生物物理研究所衛濤濤研究組聯合中國科學院動物研究所劉光慧研究組、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組、中國科學院動物研究所曲靜研究組在《Nucleic Acids Research》雜志在線發表了題為"CRISPR screening uncovers nucleolar RPL22 as a heterochromatin destabilizer and senescence driver"的研究論文。該研究利用CRISPR/Cas9基因篩選技術發現核糖體蛋白RPL22是驅動人干細胞衰老的重要因素，首次揭示了RPL22可以通過破壞核仁區域異染色質結構，引起rRNA表達增加并引發細胞衰老。 　　在該項研究中，研究人員首先對332個核糖體相關基因進行了基于CRISPR/Cas9技術的基因功能缺失篩選，發現了10個可能與人干細胞衰老相關的核糖體相關基因，其中核糖體蛋白RPL22與人干細胞衰老的關系最為密切，且RPL22在人間充質祖細胞衰老的過程中發生積累。 圖1：基于CRISPR/Cas9技術的基因功能缺失篩選發現RPL22與人干細胞衰老相關 　　隨后研究人員通過CRISPR/Cas9基因編輯技術和干細胞定向誘導分化技術，獲得了缺失RPL22的人類胚胎干細胞和人間充質祖細胞，并發現過表達RPL22明顯加速細胞衰老，而敲除RPL22則緩解細胞衰老。 　　為了揭示RPL22發揮作用的分子機制，研究人員首先通過SUnSET實驗發現敲除RPL22的人間充質祖細胞的整體翻譯水平并沒有發生明顯變化；隨后通過構建缺失核糖體功能的RPL22突變體，發現其仍可以顯著促進人間充質祖細胞的衰老，提示RPL22的促衰老能力不依賴于其核糖體功能。 圖2：RPL22在晚代細胞核仁內出現聚集 　　研究人員通過免疫熒光技術發現，在人干細胞衰老的過程中，RPL22在晚代細胞的核仁內發生積累；而解除RPL22的核仁定位后，RPL22失去了促進rRNA表達和促進細胞衰老的能力，這些實驗結果表明RPL22的促衰老能力依賴于其核仁定位。 　　研究人員利用蛋白免疫共沉淀技術發現RPL22可以與異染色質蛋白KAP1和HP1γ發生蛋白相互作用，并使其表達水平下調；進一步利用ChIP-qPCR技術發現RPL22蛋白的積累會下調核仁異染色質區域異染色質蛋白KAP1、HP1γ和H3K9me3的蛋白水平，破壞核仁區域的異染色質結構；而核仁異染色質結構的破壞會引起其中本處于高度抑制狀態的rDNA區域被激活，導致rRNA表達的增加，進而誘發細胞衰老。解除RPL22的核仁定位后，RPL22即失去了上述的破壞核仁異染色質、促進rRNA表達和促進細胞衰老的能力。 　　此外，研究人員還發現RPL22在人間充質祖細胞中的蛋白敲除可以緩解病理性衰老（HGPS和WS病理性衰老模型）、壓力應激衰老模型（UV和H2O2誘導的壓力應激衰老模型）和生理性衰老模型（老年人體分離的原代間充質祖細胞）等多種衰老模型的衰老表型，表明RPL22可能可以作為干預衰老和衰老相關疾病的潛在分子靶標。 圖3：RPL22下調核仁異染色質區域異染色質蛋白KAP1、HP1γ和H3K9me3的蛋白水平，破壞核仁區域的異染色質結構，進而誘發細胞衰老 　　綜上所述，該研究通過CRISPR/Cas9基因功能缺失篩選發現RPL22是人干細胞衰老的重要驅動因子，并首次揭示了核糖體蛋白RPL22可以通過與核仁區域異染色蛋白相互作用并下調其表達進而破壞核仁異染色質的結構，上調rRNA的表達，從而促進細胞衰老的全新分子機制。此外敲除RPL22可以緩解多種衰老模型的衰老表型，表明RPL22可能作為干預衰老和衰老相關疾病的潛在分子靶標。 　　中國科學院生物物理研究所博士研究生李洪宇、中國科學技術大學博士研究生王敏、中國科學院動物研究所博士研究生蔣曉鈺和海南醫科大學荊耀彬研究員為論文的共同第一作者；中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院生物物理研究所衛濤濤研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員和中國科學院動物研究所曲靜研究員為論文的共同通訊作者。 　　文章鏈接：https://doi.org/10.1093/nar/gkae740
日期: 2024-09-19
上海藥物所合作開發特異靶向肝臟蛋白的降解劑（LIVTAC）

上海藥物所合作開發特異靶向肝臟蛋白的降解劑（LIVTAC）

2024年9月2日，中國科學院上海藥物研究所張翾課題組與中國科學院昆明動物所何永捍課題組合作在Journal of Controlled Release發表了題為“Liver-targeting chimeras as a potential modality for the treatment of liver diseases”的最新研究成果。研究團隊開發了一類能特異靶向肝臟蛋白的降解劑（Liver-Targeting Chimera, LIVTAC），成功實現了肝內靶蛋白的精準降解，并在肝細胞癌（hepatic cell carcinoma, HCC）模型上進行了概念驗證。 肝癌是我國發病率排名第四、死亡率位居第二的惡性腫瘤，其中HCC是最常見的肝癌類型。大多數患者確診時已是癌癥晚期，幾乎無法治愈。現有的肝癌治療藥物面臨靶標稀缺、副作用大、治療應答率低及容易產生耐藥等諸多挑戰。BET蛋白家族與肝癌的進展密切相關，多種BET抑制劑已進入臨床試驗，但研究發現BET抑制劑存在以血小板毒性為代表的“在靶毒性”，極大限制了該類藥物的療效與安全性。近年來，蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-targeting chimera, PROTAC）技術憑借其獨特的催化降解機制，能夠有效提升藥效。然而，PROTAC存在組織靶向性不足、成藥性優化困難以及水溶性差等難題，一直難以攻克。 為此，研究團隊利用肝實質細胞特異高表達去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的特點，將PROTAC分子和ASGPR配體相偶聯，借此實現PROTAC的肝臟靶向攝取和釋放。代表性LIVTAC分子XZ1606表現出優異的蛋白降解能力和體外抗癌活性。機制研究表明，XZ1606與ASGPR結合后以內吞的方式被攝取，在細胞溶酶體被組織蛋白酶B剪切后釋放出PROTAC分子，進而通過泛素-蛋白酶體途徑對靶蛋白實施有效降解，最終促進肝癌細胞的凋亡和生長抑制（圖1）。XZ1606在小鼠肝癌移植瘤模型中展現出良好的抗腫瘤活性。研究團隊進一步將XZ1606與索拉非尼聯合使用，發現聯合用藥能更有效地抑制肝癌細胞異體移植瘤的生長，顯著延長荷瘤小鼠的總生存期，最重要的是在藥效提升的同時未觀察到明顯的血小板毒性。以上結果證明，LIVTAC作為一種新型的HCC治療手段，可有效避免傳統藥物干預手段因分子靶向性不足而產生的“在靶毒性”，突顯了其轉化應用的巨大潛力，有望用于其它肝臟疾病的治療。 上海藥物所碩士研究生陳川杰（現留所工作）和昆明動物所博士研究生潘永漲為本論文的共同第一作者，上海藥物所張翾研究員和昆明動物所何永捍研究員為論文的共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金、云南省基礎研究計劃、國家重點研發計劃“主動健康和人口老齡化科技應對”重點專項及中國科學院率先行動“引才計劃”等項目的資助。 全文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.08.044 ?圖1. LIVTAC分子作用原理示意圖 （供稿部門：張翾課題組）
日期: 2024-09-11
鄒衛國組與周波組合作鑒定參與骨折損傷修復的Itm2a陽性骨外膜骨骼干細胞類群

鄒衛國組與周波組合作鑒定參與骨折損傷修復的Itm2a陽性骨外膜骨骼干細胞類群

9月3日，國際學術期刊Journal of Clinical?Investigation在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心(生物化學與細胞生物學研究所)鄒衛國研究組、周波研究組和馮恒博士的最新合作研究成果:“Itm2a expression marks periosteal skeletal stem cell that contribute to bone?fracture healing”。該研究發現整合膜蛋白2A(integral membrane protein 2A,?Itm2a)可以標記一群骨外膜上的骨骼干細胞，并且該群細胞能夠參與骨折損傷修復。 骨折是一種常見的骨損傷，其中骨不連的發生率約為5%~10%，這些病人的骨骼無法正常愈合。骨折的修復需要不同的細胞和組織協同參與，同時涉及眾多復雜的信號通路。鄒衛國組此前鑒定出了骨折損傷修復過程中的關鍵表觀遺傳因子Lsd1(Sun?Jun. et al.,?Science Advances,?2020)。該團隊與周波組合作，利用譜系示蹤和單細胞測序技術解析了骨折修復的全過程，發現骨膜尤其是纖維層的骨膜，對骨修復至關重要(Liu. et al.,?Developmental Cell, 2024)。然而，目前仍缺少骨膜的特異性膜蛋白標志物，導致利用干細胞移植治療骨折愈合不良的臨床轉化受到阻礙。 該研究利用單細胞RNA測序(scRNA-seq)技術，對已知作為骨修復細胞來源的Prrx1-Cre陽性的骨膜組織進行細胞類群解析，發現Prrx1-Cre陽性的骨相關細胞類群中特異的膜蛋白—整合膜蛋白2A分子(Itm2a)。通過體外干細胞功能驗證實驗，發現Itm2a陽性骨膜細胞相較于Itm2a陰性細胞具有更強的腎包膜下的體外成骨能力。此外，將Itm2a陽性的骨膜細胞移植到小鼠骨缺損部位后，發現這群細胞能夠有效促進缺損骨的修復。 隨后，為了追蹤這群細胞在骨損傷修復過程中的命運軌跡，研究人員對新構建的Itm2a-CreER小鼠進行了骨折損傷后的譜系示蹤實驗，證明了Itm2a陽性骨膜細胞能夠產生成骨細胞、軟骨細胞和骨髓基質細胞。實驗結果顯示，Itm2a陽性的細胞可以作為參與骨折和骨缺損修復過程的祖細胞。進一步深入研究Itm2a細胞類群在骨折損傷修復中的作用，研究人員對Itm2a陰性和陽性的骨膜細胞進行了轉錄組測序，發現BMP信號通路在Itm2a陽性細胞中有明顯的富集。通過和Bmp2?F/F小鼠的結合，實現在Itm2a譜系細胞中對Bmp2的基因敲除。隨后，對基因敲除小鼠的骨折損傷造模，發現BMP信號通路在Itm2a陽性細胞參與骨折損傷修復中具有重要作用。同時，對表觀遺傳因子Lsd1在Itm2a譜系中的基因敲除，或利用DTA小鼠清除Itm2a譜系細胞，均會導致骨折愈合障礙。此外，在人的骨骼樣本中能夠檢測到ITM2A的表達，并且這群細胞具有更強的干細胞特性。Itm2a的膜蛋白特性表明，Itm2a陽性細胞在骨折的臨床治療中具有應用潛力，Itm2a-CreER小鼠的構建為骨膜的相關研究提供了良好的動物模型。 分子細胞卓越中心邢文暉博士和馮恒博士為該文共同第一作者，鄒衛國研究員、周波研究員和馮恒博士為共同通訊作者。該項研究得到了分子細胞卓越中心曾藝研究員、周斌研究員、趙允研究和上海交通大學李保界教授的大力支持。該工作得到中國科學院、國家自然科學基金委、國家科技部等項目資助，并得到分子細胞卓越中心公共技術服務中心動物實驗技術平臺、細胞分析技術平臺和分子生物學技術平臺的大力支持。 文章鏈接：https://doi.org/10.1172/JCI176528 Itm2a陽性細胞作為骨折損傷修復過程中的祖細胞
日期: 2024-09-10
微塑料暴露擾亂睡眠結構、降低壽命并影響生育力的系統評估

微塑料暴露擾亂睡眠結構、降低壽命并影響生育力的系統評估

微塑料（MPs）帶來的環境污染及對人類健康的不利影響正引起社會廣泛關注。塑料微粒指直徑小于5毫米的塑料顆粒，它們主要來源于塑料制品的分解、微纖維的釋放以及微塑料顆粒的加工等過程。這些微小的顆粒被發現在海洋、淡水、土壤和空氣中，對生態系統和生命體都造成了不可忽視的影響。國際上已有超過100項研究成果聚焦于海洋動物模型，發現微塑料可能在特定組織或器官中積累并造成損害。然而，微塑料暴露的有害影響是否僅限于特定器官或組織，抑或是在整個生物體的層面產生系統性的威脅，例如影響壽命長短等，仍是未解的問題。黑腹果蠅，因其行為多樣、基因保守、生命周期短等優勢，成為回答上述問題的理想動物模型。 ? 7月18日，中國科學院深圳先進技術研究院（簡稱“深圳先進院”）腦認知與腦疾病研究所/深港腦科學創新研究院劉暢研究員團隊與李蕾研究員團隊合作，在Zoological Research上發表了題為“Microplastic exposure disturbs sleep structure, reduces lifespan, and decreases ovary size in Drosophila melanogaster”的研究論文，并當選封面文章。 ? ? Zoological Research?文章封面 ? ? 研究團隊利用陸生動物黑腹果蠅為模型，對腦、腸以及卵巢這幾種組織器官進行系統比較，并結合行為學與轉錄組分析等，發現飲食攝入微塑料會導致睡眠結構紊亂、壽命縮短以及生殖力損害，并表征了其對多條信號通路的基因毒性影響。 ? ? 文章上線截圖 ? ? 在本研究中，研究團隊利用陸生動物模型黑腹果蠅（Drosophila melanogaster），研究飲食攝入1-5微米微塑料的系統性影響及其分子機制。結果發現微塑料的攝入可導致腸道損傷；短期微塑料暴露足以引起白天睡眠片段時長增加，睡眠結構受到干擾；終生暴露于微塑料會導致果蠅的壽命顯著縮短；除了個體健康，在繁衍能力上，其暴露導致卵巢體積縮小及雌蠅產卵率的下降趨勢。 ? ? 微塑料暴露系統影響果蠅健康的示意圖 ? ? 盡管暴露后的大腦及卵巢內并未觀察到微塑料的存在，但腦組織及卵巢組織轉錄組分析表明其基因表達受到干擾，具體包括：在大腦中，微塑料暴露引起蛋白水解和碳水化合物代謝過程相關基因通路的改變；在卵巢中，微塑料暴露誘導了與炎性反應、晝夜節律調節及代謝過程相關的基因毒性效應。該研究表明微塑料暴露的影響不僅僅局限于特定器官組織，而是系統性的影響了生物體的健康，包括了壽命、睡眠和生殖力，并從轉錄水平提供了對器官/組織損傷與系統功能之間聯系的分子機制的深入洞察。
日期: 2024-07-18
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